Велика Вітчизняна війна
Початок війни зустрів на посаді начальника штабу. Особисто командував багатьма морськими операціями на початкових етапах війни. Один із самих важких періодів у житті Івана Степановича припав на 1942 рік – оборону Північно-Кавказького фронту. Несучи важкі втрати, радянської армії вдалося зупинити стрімкий наступ німців з флангів. Після чого командування Вермахту розробило нову операцію по оволодінню Кавказом. Вона передбачала захоплення Новоросійська і подальше його використання як плацдарму для наступу вглиб фронту. Обороняти стратегічно важливе місто сухопутним частинам Червоної Армії допомагав Чорноморський флот під командуванням Ісакова.
Іван Степанович перебував на передовій з самого початку операції. Він особисто відвідував штаби наземних і флотських підрозділів. Четвертого жовтня Ісаков разом з Народним комісаром нафтової промисловості Кагановичем і генералом Тюленєвим їхав в Туапсе через Гойтхский перевал, де автомобіль виявив німецький винищувач. Після обстрілу з повітря машина з високопоставленими особами перекинулася і впала у кювет. Ісаков отримав важкі ушкодження, в лікарні йому ампутували ногу. Залишившись інвалідом, Іван Степанович продовжив службу на флоті і продовжував особисто бути присутнім на фронті. За розповідями очевидців, про мужність Ісакова неодноразово висловлювався сам Йосип Сталін.
