Історія відкриття антибіотиків і їх роль в сучасній фармакології

До початку 20-го століття лікування інфекцій ґрунтувалося головним чином на фольклорі, стереотипи і забобони. Історія відкриття антибіотиків в цьому плані дуже цікаво. Суміші з антимікробними властивостями, які використовувалися при лікуванні інфекцій, були описані більше 2000 років тому. Багато стародавні культури, включаючи стародавніх єгиптян і стародавніх греків, використовували спеціально відібрані цвіль, і екстракти рослинні матеріали для лікування інфекцій.

Використання їх у сучасній медицині почалося з відкриття синтетичних антибіотиків, отриманих з барвників. Зазвичай з згадки цього факту і починається будь-яка історія відкриття антибіотиків.

Перші дослідження

Синтетична антибактеріальна хіміотерапія як наука і розробка антибактеріальних препаратів розпочалася в Німеччині з досліджень, проведених Підлогою Ерліхом в кінці 1880-х років. Ерліх зазначив, що деякі барвники будуть фарбувати людські, тварини або бактеріальні клітини, тоді як інші – ні. Потім він запропонував ідею створення хімічних речовин, які будуть діяти як селективний препарат, який буде зв’язувати і вбивати бактерії, не завдаючи шкоди людському організму. Після скринінгу сотень барвників проти різних організмів у 1907 році він виявив лікарсько корисна речовина, перший синтетичний антибактеріальний препарат, який тепер називається арсфенамином. Іншу інформацію про історію відкриття антибіотиків ви отримаєте далі в статті.

Союз німця і японця

Епоха антибактеріального лікування почалася з відкриття синтетичних антибіотиків, отриманих з миш’яку, Альфредом Бертхаймом і Ерліхом в 1907 році. Ерліх і Бертхайм експериментували з різними хімічними речовинами, отриманими з барвників, для лікування трипаносомоза у мишей та інфекції спірохети у кроликів. В той час як їх ранні з’єднання були дуже токсичними, Ерліх і Сахачиро Хата, японський бактеріолог, який першим в пошуках ліків для лікування сифілісу, досягли успіху у своїй 606-й спробі з цілої серії складних експериментів.

Визнання і комерційний успіх

У 1910 році Ерліх і Хата оголосили про своє відкриття, яке вони назвали ліками «606», на Конгресі з внутрішньої медицини у Вісбадені. Компанія Hoechst почала продавати цей комплекс до кінця 1910 року під назвою салварсан. Цей препарат тепер відомий як арсфенамин. Препарат використовувався для лікування сифілісу у першій половині 20-го століття. У 1908 році Ерліх отримав Нобелівську премію з фізіології і медицини за свій внесок в імунологію. Хата був номінований на Нобелівську премію з хімії 1911 року і на Нобелівську премію з фізіології і медицині в 1912 і 1913 роках.

Нова епоха в історії медицини

Перший сульфонамид і перший системно активний антибактеріальний препарат “пронтосил” був розроблений дослідницькою групою на чолі з Герхардом Домагком в 1932 чи 1933 році в лабораторіях Bayer конгломерату IG Farben в Німеччині, за що Домагк отримав Нобелівську премію 1939 року по фізіології і медицині. Сульфаніламід (активний компонент “Пронтозила”) не був патентоспроможним, оскільки він вже використовувався в фарбувальної промисловості протягом декількох років. “Пронтозил” мав відносно широкий ефект проти грампозитивних коків, але не проти ентеробактерій. Його успіх в лікуванні зазвичай був фінансово стимулює організмом людини і його імунітетом. Відкриття і розвиток цього препарату сульфонаміду ознаменувало епоху антибактеріальних препаратів.

Відкриття антибіотика пеніциліну

Історія пеніциліну слід за рядом спостережень і відкриттів очевидних доказів антибіотичної активності цвілі, передували хімічного синтезу пеніциліну в 1928 році. У стародавніх суспільствах є приклади використання деревних форм плісняви для лікування інфекцій. Однак невідомо, чи були ці форми цвілі видами пеніциліну. Шотландський лікар Олександр Флемінг був першим, хто припустив, що цвіль Penicillium повинна виділяти антибактеріальну речовину, яке він назвав пеніциліном у 1928 році. Пеніцилін був першим сучасним антибіотиком.

Подальше вивчення цвілі

Але інформація про історію відкриття антибіотиків не обмежується 20-ми роками минулого століття. Протягом наступних дванадцяти років Флемінг вирощував, розподілявся і вивчав цікаву цвіль, яка була визнана рідкісним видом Penicillium notatum (тепер Penicillium chrysogenum). Багато пізніші вчені були залучені в стабілізацію і масове виробництво пеніциліну і в пошуках більш продуктивних штамів Penicillium. Список цих вчених включає Ернста Чейна, Говарда Флорі, Нормана Хітлі і Едварда Абрахама. Незабаром після відкриття пеніциліну вчені виявили, що деякі хвороботворні патогени проявляють антибіотичну резистентність до пеніциліну. Дослідження, спрямовані на розвиток більш ефективних штамів і вивчення причин і механізмів стійкості до антибіотиків, тривають і сьогодні.

Мудрість древніх

Багато стародавні культури, в тому числі в Єгипті, Греції та Індії, самостійно виявили корисні властивості грибів і рослин при лікуванні інфекції. Ці процедури часто спрацьовували, бо багато організми, включаючи багато видів цвілі, природно продукують антибіотичні речовини. Однак стародавні знахарі не могли точно ідентифікувати або ізолювати активні компоненти цих організмів. У Шрі-Ланці в другому столітті до н.е. солдати в армії царя Дутугемуну (161-137 до н. е..) перевіряли, щоб протягом довгого часу в їх осередках зберігалися масляні тістечка (традиційна ланкійська солодкість), перш ніж приступати до військовим кампаніям, щоб приготувати прикорм із запліснявілих коржів для лікування ран.

У Польщі 17-го століття вологий хліб змішували з павутиною (яка часто містила спори грибів) для лікування ран. Техніка була згадана Генриком Сиенкевичем в його книзі 1884 року «З вогнем і мечем». В Англії в 1640 році ідея використання цвілі як форми лікування була зафіксована аптекарями, такими як Джон Паркінсон, герцог короля, який виступав за використання цвілі, у своїй книзі з фармакології. Відкриття Олександром Флемінгом антибіотиків, створених на основі цвілі, переверне світ.

Дивіться також:  Італійські війни 1494-1559 років: причини та підсумки. Като-Камбрезійський світ

Новий час

Сучасна історія досліджень пеніциліну починається всерйоз у 1870-х роках в Сполученому Королівстві. Сер Джон Скотт Бурдон-Сандерсон, який відправився в лікарню Св. Марії (1852-1858), а потім працював там в якості лектора (1854-1862), зауважив, що культуральна рідина, покрита цвіллю, перешкоджає зростанню і розмноженню бактерій. Виявлення Бурдона-Сандерсона спонукало Джозефа Лістера, англійського хірурга та батька сучасної антисептики, виявити в 1871 році, що зразки сечі, заражені цвіллю, виробляють той же ефект. Лістер також описав антибактеріальну дію на тканину людини види плісняви, який він назвав Penicillium glaucum. Строго кажучи, 1871 рік можна назвати датою відкриття антибіотиків. Але тільки формально. Справжні придатні для постійного використання і виробництва антибіотики будуть зроблені значно пізніше.

У 1874 році валлійська лікар Вільям Робертс, який пізніше придумав термін «фермент», зауважив, що бактеріальне забруднення зазвичай відсутня в лабораторних культурах Penicillium glaucum. Джон Тіндалла продовжив роботу Бурдона-Сандерсона і продемонстрував Королівському товариству у 1875 році антибактеріальну дію гриба Penicillium. До цього часу було показано, що Bacillus anthracis викликає сибірську виразку, що було першою демонстрацією того, що конкретна бактерія викликала специфічне захворювання. У 1877 році французькі біологи Луї Пастер і Жюль Франсуа Жуберт відзначили, що культури бацил сибірської виразки, коли вони забруднені цвіллю, можуть бути успішно знищено. Деякі посилання говорять про те, що Пастер ідентифікував штам використовуваної їм цвілі як пенициллиум нотатум. Тим не менш книга «Мисливці за мікробами» 1926 року Підлоги де Крюифа описує цей інцидент як забруднення іншими бактеріями, а не цвіллю. У 1887 році Гарре отримав аналогічні результати. У 1895 році Вінченцо Тіберіо, італійський лікар з Неаполітанського університету, опублікував дослідження про плісняви у водосховищі в Арцано, яка виявляла антибактеріальні властивості. Все це потрібно знати, оскільки в будь-якому підручнику фармакології історія відкриття антибіотиків займає особливе місце.

Два роки потому Ернест Дюшенн в «Школі дю Сант Милитейер» в Ліоні самостійно відкрив цілющі властивості плексигласовий плісняви Penicillium, успішно вилікувавши заражених морських свинок від черевного тифу. Він опублікував дисертацію в 1897 році, але вона була проігнорована Інститутом Пастера. Дюшенн сам використовував відкриття, зроблене раніше арабськими кочівниками, які використовували спори плісняви для лікування виразок у коней. Дюшенн не стверджував, що цвіль містить яке-небудь антибактеріальну речовину, тільки те, що цвіль якимось чином захищає тварин. Пеніцилін, виділений Флемінгом, не виліковує черевного тифу, і тому залишається невідомим, яку речовину може бути відповідальним за лікування морських свинок Дюшенна.

Інші спостереження за цвіллю

Історія відкриття антибіотиків цим не обмежується. У Бельгії в 1920 році Андре Грація і Сара Дат спостерігали грибкове зараження в одній зі своїх культур Staphylococcus aureus, яка перешкоджала зростанню бактерій. Вони ідентифікували гриб як вид пенициллиума і представили свої спостереження у вигляді лабораторного протоколу, яким було приділено мало уваги. Костаріканський вчений-дослідник Пикадо Твайт також зазначив антибиотический ефект Penicillium в 1923 році. В історії фармакології відкриття антибіотиків зіграло величезну роль.

Великий прорив

У 1928 році шотландський біолог Олександр Флемінг помітив ореол інгібування росту бактерій на культурі паличок Staphylococcus. Він прийшов до висновку, що цвіль випускає речовину, яка пригнічує ріст бактерій. Він вирощував чисту культуру цвілі і згодом синтезував те, що пізніше назвав «пеніцилін». Протягом наступних дванадцяти років Флемінг вирощував і селекционировал оригінальний штам цвілі, яка в кінцевому підсумку була ідентифікована як пенициллийный нотаум (сьогодні – як Penicillium chrysogenum). Йому не вдалося створити стабільну форму для масового виробництва. Тим не менш відкриття антибіотиків Флемінгом поклало початок нової епохи в історії медицини.

Продовження великого справи

Сесіл Джордж Пейн, патологоанатом в Королівському лазареті в Шеффілді, спробував лікувати сикоз (виверження в фолікулі) пеніциліном, але його експеримент не увінчався успіхом, ймовірно, тому, що препарат не проникало достатньо глибоко. Перейшовши до лікування офтальмії новонароджених, гонококової інфекції у немовлят, він домігся першого вдалого зцілення 25 листопада 1930 року. Він вилікував чотирьох пацієнтів (одного дорослого та трьох немовлят) від очних інфекцій, хоча п’ятого пацієнта не пощастило.

В Оксфорді Говард Уолтер Флорі організував велику і дуже дослідну групу за біохімічними дослідженнями, серед яких були Ернст Борис Цейн і Норман Хітлі, щоб провести клінічні випробування і зробити стабільний пеніцилін в необхідній кількості. У 1940 році Цейн і Едвард Абрахам повідомили про перший ознаку стійкості до антибіотиків пеніциліну, штаму E. coli, який продукував фермент пеніцилінази, здатний руйнувати пеніцилін і повністю заперечувати його антибактеріальна дія.

Промислове виробництво

Між 1941 і 1943 роками Мойєр, Когхілл і Рапер в Північній регіональній дослідної лабораторії Міністерства сільського господарства США (ПМР) в Пеорії, штат Іллінойс, США, розробили методи промислового виробництва пеніциліну та виділених високоврожайних штамів гриба Penicillium. У грудні 1942 року жертви пожежі в Кокоанутовой гаю в Бостоні стали першими пацієнтами з опіками, які успішно лікувалися пеніциліном. Одночасне дослідження Яспера Х. Кейна та інших вчених Pfizer в Брукліні розробило практичний метод глибокої ферментації для виробництва великих кількостей пеніциліну фармацевтичного класу.

Дивіться також:  Зелімхан Харачоевский: біографія, історія зради, книги

Відкриття антибіотиків в Росії відбулося якраз після завезення пеніциліну в СРСР наприкінці 1930-х років, коли їх дослідженням займалася Єрмольєва. Роль Росії в цій історії хоч і дещо вторинна, але також важлива. Не дарма ж, коли говорять про відкриття антибіотиків, Флемінг, Чейн, Флорі, Єрмольєва – головні прізвища, згадувані істориками медицини.

У справу включилися хіміки

Дороті Ходжкін визначила правильну хімічну структуру пеніциліну з використанням рентгенівської кристалографії в Оксфорді в 1945 році. В 1952 році в Кундле, Тіроль, Австрія, Ханс Маргрейтер і Ернст Брандл з Університету Біохімії (тепер Сандоз) розробили перший кислотостійкий пеніцилін для перорального введення, пеніцилін Ст. Американський хімік Джон С. Шихан з Массачусетського технологічного інституту (Массачусетський технологічний інститут) згодом завершив перший хімічний синтез пеніциліну в 1957 році. Читач, мабуть, уже зрозумів, що період відкриття антибіотиків в мікробіології тривав ледь не половину минулого століття. У 1959 році в Об’єднаному Королівстві був введений напівсинтетичний β-лактамний метицилін другого покоління, призначений для боротьби з резистентними до першого покоління пенициллиназами, в 1959 році. Ймовірно, в даний час існують стійкі до метициліну форми стафілококів. Варто відзначити, що серед відкриттів 20 століття антибіотики займають дуже почесне місце.

Бактерії-антибіотики

Спостереження за ростом деяких мікроорганізмів, які інгібують ріст інших бактерій, відзначалися з кінця 19 століття. Ці спостереження за синтезом антибіотиків між мікроорганізмами привели до відкриття природних антибактеріальних засобів. Луї Пастер зауважив: «Якщо б ми могли втрутитися в антагонізм, що спостерігається між деякими бактеріями, це принесло б, можливо, найбільші надії на терапію». Це був свого роду поворотний момент в історії відкриття антибіотиків.

Ще трохи про 19 столітті

У 1874 році лікар сер Вільям Робертс зазначив, що культури плісняви Penicillium glaucum, які використовуються при виготовленні деяких видів блакитного сиру, не проявляють бактеріального забруднення. У 1876 році фізик Джон Тіндаль також вніс свій внесок в цю область. Пастер провів дослідження, в якому показано, що Bacillus anthracis не буде рости в присутності пов’язаної плісняви Penicillium notatum.

У 1895 році італійський лікар Вінченцо Тіберіо опублікував статтю про антибактеріальної силі деяких екстрактів цвілі.

У 1897 році докторант Ернест Дюшен написав роботу «Внесок у виведення мікроорганізмів: антагонізм, антагоністичну мислення і патогени». Це була перша відома наукова робота по розгляду терапевтичних можливостей цвілі в результаті їх антимікробної активності. У своїй праці Дюшен запропонував, щоб бактерії і цвілі брали участь у вічній битві за виживання. Дюшесен зауважив, що E. coli була видалена з допомогою Penicillium glaucum, коли вони обидва виросли в одній і тій же культурі. Він також зауважив, що, коли він инокулировал лабораторних тварин смертельними дозами тифозних бацил разом з Penicillium glaucum, тварини не померли від черевного тифу. На жаль, військова служба Дюшенна після отримання ступеня не дозволила йому провести подальші дослідження. Дюшен помер від туберкульозу – хвороби, яку тепер лікують антибіотиками.

І тільки Флемінг через більш ніж 30 років припустив, що цвіль повинна виділяти антибактеріальну речовину, яке він назвав пеніциліном у 1928 році. Дует, який визначив історію відкриття антибіотиків – Флемінг/Ваксман. Флемінг вважав, що його антибактеріальні властивості можна використовувати для хіміотерапії. Спочатку він характеризував деякі з його біологічних властивостей і намагався використовувати сирої препарат для лікування деяких інфекцій, але не зміг продовжити свій розвиток без допомоги підготовлених хіміків. Ніхто не грав у всій цій епопеї такої вирішальної ролі, як науковий дует Флемінг/Ваксман, історія відкриття антибіотиків, їх не забуде.

Але в цій епопеї були й інші важливі імена. Як вже згадувалося раніше, хімікам вдалося очистити пеніцилін лише в 1942 році, але до 1945 року він не став широко доступним за межами союзних військових. Пізніше Норман Хітлі розробив техніку зворотного екстракції для ефективного очищення пеніциліну навалом. Хімічна структура пеніциліну була вперше запропонована Абрахамом в 1942 році, а потім пізніше підтверджена Дороті Кроуфут Ходжкін в 1945. Очищений пеніцилін виявляв сильну антибактеріальну активність проти широкого спектру бактерій і мав низьку токсичність у людей. Крім того, його активність не ингибировалась біологічними компонентами, такими як гній, на відміну від синтетичних сульфонамидов. Розвиток потенціалу пеніциліну призвело до відновлення інтересу до пошуку антибіотичних сполук з аналогічною ефективністю і безпекою. Цейн і Флорі розділили Нобелівську премію 1945 року в області медицини з Флемінгом, відкрив цю диво-цвіль. Відкриття антибіотиків Ермольевой було очікувано проігноровано західним науковим співтовариством.

Інші антибіотики на основі цвілі

Флорі приписував Рене Дюбо новаторський підхід до навмисного і систематичного пошуку антибактеріальних сполук, що призвело до відкриття граміцидину і відродило дослідження Флори в області властивостей пеніциліну. У 1939 році, з початком Другої світової війни, Дюбо повідомив про відкриття першого природно отриманого антибіотика, тиротрицина. Це був один з перших комерційних антибіотиків, який був дуже ефективним при лікуванні ран і виразок під час Другої світової війни. Однак граміцидин не міг використовуватися системно з-за токсичності. Тироцидин також виявився дуже токсичним для системного використання. Результати досліджень, отримані в цей період, не були розділені між віссю і союзними державами під час Другої світової війни і користувалися обмеженим попитом у світі під час «холодної війни». Презентація відкриття антибіотиків відбувалася в основному в розвинених країнах Заходу.

Дивіться також:  Одомашнення собак: історія приручення, території, часові рамки

Історія назви

Термін «антибіотик», що означає «проти життя», був введений французьким бактеріологом Жаном Полем Вилькемином як описову назву властивості, проявляють цими ранніми антибактеріальними препаратами. Антибіотик був вперше описаний в 1877 році, коли Луї Пастер і Роберт Кох спостерігали, як бактерія-паличка помирає під дією Bacillus anthracis. Ці препарати пізніше були перейменовані у антибіотики Сельманом Ваксманом, американським мікробіологом, в 1942 році. Цю дату варто включити в список років відкриття антибіотиків.

Термін «антибіотик» вперше був використаний в 1942 році Сельманом Ваксманом і його співробітниками в журнальних статтях для опису будь-якої речовини, продукованого мікроорганізмом, який є антагонистическим для зростання інших мікроорганізмів. Це визначення виключало речовини, які вбивають бактерії, але які не продукуються мікроорганізмами (такі як шлункові соки і перекис водню). Він також виключив синтетичні антибактеріальні сполуки, такі як сульфонамиды. При використанні в даний час термін «антибіотик» застосовується до будь-яких ліків, яке вбиває бактерії або інгібує їх зростання, незалежно від того, чи проводиться цей препарат мікроорганізмом чи ні.

Етимологія

Термін «антибіотик» походить від приставки «анти» і грецького слова βιωτικός (biōtikos), «придатний для життя, живий», який виходить з βίωσις (biōsis), «спосіб життя», а також кореня βίος (bios) «життя». Термін «антибактеріальний» походить від грецького ἀντί (анти), «проти» + βακτήριον (baktērion), зменшувального від βακτηρία (baktēria), «очерет», оскільки перші виявлені бактерії були стержнеобразными за своєю формою.

Альтернативи антибіотиків

Збільшення числа бактеріальних штамів, стійких до традиційних антибактеріальних терапіяй разом із зменшенням кількості нових антибіотиків, які в даний час розробляються в якості ліків, спонукало розвиток стратегій лікування бактеріальних захворювань, які є альтернативою традиційним антибактеріальних препаратів. Для боротьби з цією проблемою також досліджуються неспецифічні підходи (тобто продукти, відмінні від класичних антибактеріальних засобів), які націлені на бактерії або підходи, які націлені на господаря, включаючи фаговую терапію та вакцини.

Вакцини

Вакцини покладаються на імунну модуляцію або аугментацію. Вакцинація або збуджує, або підсилює імунітет людини для запобігання інфекції, приводячи до активації макрофагів, виробництва антитіл, запалення та іншим класичним імунним реакціям. Антибактеріальні вакцини відповідальні за різке скорочення глобальних бактеріальних захворювань. Вакцини, отримані з аттенюированных цілих клітин або лізатів, були замінені в основному менш реакционноспособными, бесклеточными вакцинами, що складаються з очищених компонентів, включаючи капсульні полісахариди та їх кон’югати, білковими носіями, а також інактивованими токсинами (токсоидами) і білками.

Фаготерапія

Фаготерапія – ще один метод лікування стійких до антибіотиків штамів бактерій. Фаготерапія заражає патогенні бактерії власними вірусами. Бактеріофаги надзвичайно специфічні для певних бактерій, тому вони не шкодять організму-господаря і мікрофлорі кишечника на відміну від антибіотиків. Бактеріофаги, також відомі як фаги, заражають і можуть вбивати бактерії і впливати на зростання бактерій насамперед протягом літичних циклів. Фаги вставляють свою ДНК в бактерію, де її транскрибируют і використовують для створення нових фагів, після чого клітина буде лизироваться, вивільняючи новий фаг, здатний заражати і нищити інші бактерії одного і того ж штаму. Висока специфічність фага захищає «хороші» бактерії від руйнування.

Проте існують і деякі недоліки у використанні бактеріофагів. Бактеріофаги можуть містити фактори вірулентності або токсичні гени в своїх геномах. Крім того, пероральне і внутрішньовенне введення фагів для знищення бактеріальних інфекцій являє собою набагато більш високий ризик безпеки, ніж місцеве застосування, і є додаткова проблема невизначеного імунної відповіді на ці великі антигенні коктейлі. Існують значні регуляторні перешкоди, які необхідно подолати для таких ризикованих методів лікування. Використання бактеріофагів в якості заміни протимікробних препаратів залишається привабливим варіантом, незважаючи на численні проблеми.

Роль рослин

Рослини є важливим джерелом протимікробних сполук, а традиційні цілителі вже давно використовують їх для профілактики або лікування інфекційних захворювань. Нещодавно з’явився новий інтерес до використання натуральних продуктів для ідентифікації нових антибіотиків (визначаються як натуральні продукти з антибіотичною активністю) та їх застосування при відкритті антибактеріальних препаратів в епоху геноміки. Фітохімічні речовини є активним біологічним компонентом рослин, а деякі фітохімічні речовини, включаючи дубильні речовини, алкалоїди, терпеноїди та флавоноїди, які володіють протимікробною активністю. Деякі антиоксидантні харчові добавки також містять фітохімічні речовини (поліфеноли), такі як екстракт виноградних кісточок, і демонструють антибактеріальні властивості in vitro.

Фітохімічні речовини здатні інгібувати синтез пептидоглікану, пошкоджувати структури мікробних мембран, змінювати гідрофобність поверхні бактеріальних мембран, а також модулювати чутливість кворуму. Із зростанням резистентності до антибіотиків в останні роки вивчається потенціал нових антимікробних препаратів, отриманих з рослин. Проте можна сказати, що довгий період відкриття антибіотиків підійшов до кінця.