Перша війна Франциска I і Карла V
1521 рік став початком останнього періоду воєн в Італії, який тривав до 1559 року. Король Іспанії спільно з імператором Священної Римської імперії Карлом V розв’язала військові дії проти Франції, після чого захопив Мілан, в якому базувалися французькі гарнізони. Поступово Карл V звернув у свої союзники Папу Римського, англійського короля, Флоренцію і Мантую (місто в Ломбардії). Франція ж підтримувалася Швейцарією і Венецією.
Взявши Мілан під свій контроль, французи пішли на Павію, яку обороняли іспанська та німецька піхоти. Гарнізони винесли чотири місяці облоги, чекаючи підкріплення з боку іспанської армії. Грамотно проведені бойові дії призвели до того, що в битві при Павії французи були розгромлені. Шлях їх втечі лежав через міст річки Тічино, однак переправитися їм не вдалося, оскільки міст був підірваний супротивниками. Король Франциск I разом із залишками своїх військ потрапив у полон.
Причиною поразки французів у битві при Павії стала раптовість атаки союзних військ. Після цього Франція звернулася за допомогою до німецьким протестантським князівствам і османам. У листі, який султан Сулейман I Чудовий отримав від Франциска I, була пропозиція об’єднатися в союз.
Він був необхідний Франциску I, щоб на рівних боротися з Габсбургами. Саме висновок цього союзу призвело до вторгнення турків на територію Угорщини. У 1526 році вони розгромили угорські війська під Мохачем, а в 1529 році підібралися до Відня. Такий перебіг подій змусив Карла V вивести з італійської території частину своїх військ і тимчасово відмовитися від захоплення Франції.
Повернувшись з полону, король Франції увійшов у нову антигабсбургскую коаліцію, яку організував Папа Римський.
